L’utilisation de médicaments hormonaux pour la contraception, l’hormonothérapie substitutive et la correction des symptômes de la ménopause est largement répandue dans le monde. Cependant, l’utilisation de médicaments hormonaux est associée à un risque accru de complications thromboemboliques veineuses (VTEC), telles que la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire. Le but de ce travail : élaborer un algorithme de choix de l’hormonothérapie du point de vue d’un phlébologue, en tenant compte des facteurs de risque de développement des VTEC. L’auteur a analysé la littérature des bases de données Medline (PubMed) et Cochrane. Il a été constaté que l’hormonothérapie avec des contraceptifs oraux combinés dans la population générale augmente le risque de thrombose veineuse de plus de 2 fois. Cependant, il y avait une diminution du risque avec la durée d’utilisation et la réduction de la dose d’œstrogènes. A dose d’œstrogène identique et durée d’utilisation identique, les contraceptifs oraux contenant du désogestrel, du gestodène ou de la drospirénone sont associés à un risque significativement plus élevé de thrombose veineuse que les contraceptifs oraux contenant du lévonorgestrel. Les préparations progestatives seules et les dispositifs intra-utérins libérant des hormones (dispositifs intra-utérins) n’ont pas été associés à un risque accru de VTEC.

Mots clés : hormonothérapie, contraceptifs oraux combinés, méthodes contraceptives, hormonothérapie substitutive, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, phlébotonique, Aescusan.

Pour citation : Demekhova M.Yu. Contraception hormonale et complications thromboemboliques veineuses chez la femme. cancer du sein. Mère et l’enfant. 2017;25(12):884-888.

Contraception hormonale et complications thromboemboliques veineuses chez la femme
Demekhova M.Yu.

« Medalp » LLC, Saint-Pétersbourg

Les médicaments hormonaux utilisés pour la contraception, l’hormonothérapie substitutive et la correction des symptômes de la ménopause sont largement utilisés dans le monde. Cependant, l’utilisation de médicaments hormonaux est associée à un risque accru de complications thromboemboliques veineuses (VTEC), telles que la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire. Le but de ce travail est la compilation d’un algorithme de choix de l’hormonothérapie du point de vue d’un phlébologue, en tenant compte des facteurs de risque de développement de VTEC. L’auteur analyse la littérature des bases de données Medline (PubMed) et Cochrane. Il a été révélé que l’hormonothérapie avec des contraceptifs oraux combinés augmente de plus de 2 fois le risque de thrombose veineuse dans la population générale. Cependant, il y avait une diminution du risque à mesure que la durée d’utilisation et la dose d’œstrogène étaient réduites. A dose d’oestrogène identique et pour la même durée d’utilisation, les contraceptifs oraux contenant du désogestrel, du gestodène ou de la drospirénone sont associés à un risque significativement plus élevé de thrombose veineuse que les contraceptifs oraux contenant du lévonorgestrel. Les préparations contenant uniquement des progestatifs et des dispositifs intra-utérins libérant des hormones (spirales) n’étaient pas associées à un risque accru de développer une VTEC.
Mots clés : hormonothérapie, contraceptifs oraux combinés, méthodes de contraception, hormonothérapie substitutive, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, phlébotonique, Escuzan.
Pour citation : Demekhova M.Yu. Contraception hormonale et complications thromboemboliques veineuses chez la femme // RMJ. 2017. № 12. P. 884–888.

L’article est consacré à la contraception hormonale et aux complications thromboemboliques veineuses chez la femme

Introduction

L’utilisation de médicaments hormonaux est largement répandue dans la pratique gynécologique à des fins de contraception, d’hormonothérapie substitutive chez les femmes ménopausées, pour le traitement de l’hyperplasie endométriale, de l’acné, de l’hirsutisme et du syndrome des ovaires polykystiques.
Selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [1], on distingue les groupes suivants de médicaments hormonaux :
1) contraceptifs oraux combinés et mini-pilules ;
2) timbre hormonal ;
3) anneau vaginal ;
4) acétate de médroxyprogestérone;
5) contraceptifs injectables combinés ;
6) contraceptifs intra-utérins (DIU) – dispositif intra-utérin (DIU): contenant du cuivre (Cu-DIU), DIU au lévonorgestrel (Lng-DIU);
7) implants au norgestrel ;
8) pilules pour la contraception d’urgence.
Actuellement, il existe plusieurs générations de médicaments hormonaux qui diffèrent par leur composition et leur profil d’innocuité :
• I génération – contraceptifs oraux combinés (COC) contenant 50 mg d’éthinylestradiol. Actuellement, les médicaments de ce groupe ne sont pas enregistrés en Russie;
• Génération II – contiennent des doses plus faibles d’estradiol (20, 30, 35 mg), progestatif noréthindrone et ses dérivés, y compris le lévonorgestrel;
• Génération III – contiennent des progestatifs – désogestrel et gestodène, ont été déclarés moins androgènes que les progestatifs de génération II [2]. Le norgestimate est techniquement un progestatif de troisième génération, mais sa bioactivité est principalement médiée par le lévonorgestrel, qui le distingue des autres progestatifs de troisième génération ;
• Génération IV – comprennent, entre autres, le progestatif drospirénone, dérivé de la spironolactone et ayant une activité anti-androgène.
La prise de médicaments hormonaux est associée au risque de développer des complications thromboemboliques veineuses (VTEC) – thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP), qui peuvent être fatales (1 à 2 % des cas de VTEC). Le premier COC a été utilisé en 1960 (Enovid®) [3]. Peu de temps après, les rapports des premiers cas de thrombose veineuse associés à l’utilisation d’un contraceptif oral ont commencé à apparaître. L’utilisation d’œstrogènes dans les contraceptifs oraux et l’hormonothérapie substitutive entraîne de nombreux changements dans le système de coagulation. Les effets les plus importants sont des taux accrus de facteurs de coagulation VII, IX, X, XII et XIII, ainsi qu’une diminution des taux de facteurs anticoagulants de la protéine S et de l’antithrombine. Ensemble, ces changements conduisent à un déplacement de «l’équilibre hémostatique» vers un état prothrombotique [2, 4]. Ces changements affectent les femmes qui présentent déjà un risque accru de TEV, par exemple en raison d’une thrombophilie héréditaire (déficit en antithrombine, déficit en protéines C et S, polymorphisme du gène du facteur V Leiden (FVL), polymorphisme du gène G20210A du facteur II, prothrombine (FII) ). En 1994, un risque accru de VTEC a été signalé pour la première fois chez des utilisateurs de COC porteurs de mutations FV Leiden [5].
De nombreuses études réalisées avant 1990 ont confirmé une multiplication par 3 du risque de développer une thrombose veineuse par rapport à la population générale [2]. Les auteurs des premières études sur l’effet des COC sur le développement des VTEC ont indiqué qu’une dose élevée d’œstrogène était un facteur de risque élevé. Par conséquent, dans les années 1970, la dose d’œstrogène a été progressivement réduite. Une dose plus faible d’éthinylestradiol dans les contraceptifs a en effet été associée à un risque réduit de thrombose veineuse [6, 7]. D’autres études ont montré que l’effet du progestatif, qui fait partie du COC, est également lié au risque accru de VTEC [2]. Dans les années 1970 et 1980, les deuxième et troisième générations de progestatifs sont apparues. Il a été démontré que les utilisateurs de COC de troisième génération ont un risque plus élevé de thrombose veineuse que les utilisateurs de COC de deuxième génération [8, 9].

Objectif : élaboration d’un algorithme de choix d’hormonothérapie du point de vue d’un phlébologue prenant en compte les facteurs de risque de développement des VTEC.

matériel et méthodes

Une revue de la littérature a été réalisée à partir des bases de données Medline (PubMed) et Cochrane. L’étude comprenait 2 méta-analyses, les données de 2 études cas-témoins, 3 études de cohorte, 1 étude épidémiologique et 5 revues. Toutes les publications incluses dans cette revue ont évalué le risque de développer des VTEC dans le contexte de l’utilisation de divers groupes de médicaments hormonaux.

résultats

En 2013, Stegeman BH et al. [10] ont publié les résultats d’une méta-analyse sur l’utilisation de différents groupes de contraceptifs oraux et leur impact sur l’incidence des VTEC. La méta-analyse comprenait 25 publications rapportant 26 études. L’incidence de la thrombose veineuse chez les personnes n’utilisant pas de contraceptifs oraux, selon deux études incluses dans la méta-analyse, était de 0,19 et 0,37 pour 1000 personnes-années. L’utilisation des COC augmentait le risque de thrombose veineuse (OR 3,5 ; IC 95 % : 2,9-4,3). Les auteurs soulignent un effet dose-dépendant et un risque accru de développer des VTEC lors de la prise de COC contenant plus de 30-35 mg d’éthinylestradiol, ainsi qu’une potentialisation de son effet procoagulant en association avec le gestodène, le désogestrel, l’acétate de cyprotérone ou la drospirénone.
L’incidence des VTEC lors de la prise de COC (œstrogène-gestagène) avec une faible dose d’œstrogène, selon une étude de S. Sidney et al. [11] était la suivante : sous contraceptifs oraux dans la population générale des femmes, l’OR était de 4,07 (IC 95 % : 2,77–6,00), chez les femmes porteuses d’une mutation du facteur V (Leiden) – OR 7,10 (IC 95 % : 2,33-21,61), avec mutation de la prothrombine G20210A – OR 2,83 (IC à 95 % : 0,70-11,63), avec mutation MTHFR C677T – OR 0,26 (IC à 95 % : 0,10–0,65).
En 2014, les résultats d’une étude (Suède, 2003-2009) sur l’incidence des VTEC chez les femmes ayant une thrombophilie avérée sous hormonothérapie ont été publiés [12]. L’étude a impliqué 1850 femmes en âge de procréer (948 femmes atteintes de thrombophilie avérée – le groupe principal et 902 femmes – le groupe témoin). Dans le groupe de femmes porteuses de la mutation Leiden, lors de la prise de médicaments hormonaux combinés, l’OR était de 20,6 (IC à 95 % : 8,9 à 58), lors de la prise de médicaments progestatifs, l’OR était de 5,4 (IC à 95 % : 2,5 à 13). Dans le groupe témoin, lors de la prise de COC, l’OR était de 5,3 (IC à 95 % : 4,0 à 7,0), lors de la prise de préparations de progestérone sous forme de formes injectables prolongées, l’OR était de 2,2 (IC à 95 % : 1,3 à 4, 0) . Dans le même temps, les auteurs notent une diminution du risque d’épisodes de VTEC avec l’utilisation à long terme (plus de 3 mois) de médicaments hormonaux combinés.
Dans une revue examinant les VTEC avec traitement hormonal substitutif chez les femmes ménopausées [13], l’OR était de 1,7 (IC à 95 % : 1,3-2,2) pour les préparations à base d’œstrogènes seuls et de 2,3 (IC à 95 % : 1,7-3,2) – lors de la prise de médicaments combinés (oestrogène-gestagène). Une étude progestative seule a montré une différence significative du risque de VTEC : les dérivés micronisés de la progestérone sont sûrs en termes de risque thrombotique (OR 0,7 ; IC 95 % : 0,3-1,9), alors que les dérivés du norpregnane sont associés à une augmentation significative du risque de VTEC (OR 3,9 ; IC à 95 % : 1,5–10,0).
Dans une étude de Lidegaard et al. [8] ont rapporté qu’une diminution de la dose d’œstrogène de 30 ou 40 mg à 20 mg était associée à une réduction de 18 % du risque de thrombose veineuse. Les contraceptifs oraux progestatifs seuls, selon les auteurs, ne sont pas associés à un risque accru de TEV, quel que soit le type de progestatif, qu’il s’agisse de produits contenant du désogestrel (OR 1,1 ; IC 95 % : 0,4–3,4), de la noréthistérone ou lévonorgestrel (OR 0,6 ; IC à 95 % : 0,3–1,0).
Une revue de A. Van Hylkama Vlieg et S. Middeldorp [9] fournit des données sur l’utilisation de diverses formes de médicaments hormonaux et leur impact sur l’incidence des VTEC : les injections d’acétate de depo-médroxyprogestérone augmentent le risque de complications thromboemboliques par rapport aux absence de médicaments hormonaux (OR 3,6 ; IC 95 % : 1,8-7,1), un DIU au lévonorgestrel n’était pas associé à un risque accru de thrombose veineuse (OR 0,9 ; IC 95 % : 0,6-1,3), un dispositif transdermique contenant du norgestimate augmentait le risque VTEC par 2 fois (OR 2,2 ; IC à 95 % : 1,3–3,8).
En 2012, les données d’une méta-analyse [14] sur l’évaluation des risques de VTEC lors de la prise de COC ont été publiées. Les auteurs ont comparé l’incidence des VTEC lors de la prise de COC, en fonction de la teneur en progestatif qu’ils contiennent. Les risques relatifs de VTEC ont été comparés dans les groupes prenant du lévonorgestrel : gestogène, OR 1,33 (IC 95 % : 1,08–1,63) ; désogestrel – OR 1,93 (IC 95 % : 1,31-2,83) ; drospirénone – OR 1,67 (IC 95 % : 1,10-2,55) ; norgestimate, OR 1,11 (IC à 95 % : 0,84 à 1,46) ; acétate de médroxyprogestérone – OR 1,65 (IC 95 % : 1,30-2,11).
Un certain nombre de grandes études [3, 11, 15–18] ont montré que les COC contenant 50 mg d’éthinylestradiol ont un risque plus élevé de TEV par rapport aux préparations contenant 20 mg (OR 2,3 ; IC à 95 % : 1,3–4,2) et 30 mg (OR 2,1 ; IC à 95 % : 1,4–3,2) d’éthinylestradiol.
Un certain nombre d’auteurs [8, 16-18] pointent une diminution de la fréquence des VTEC avec une utilisation prolongée des COC (groupes de comparaison – femmes n’ayant pas reçu d’hormonothérapie) : avec une durée pouvant aller jusqu’à un an – OR 4,17 ( IC à 95 % : 3,73-4,66 ); avec une durée d’admission de 1 à 4 ans – OR 2,98 (IC 95 % : 2,73-3,26) ; avec une durée d’admission supérieure à 4 ans – OR 2,76 (IC 95 % : 2,53–3,02) [18].

Discussion

La revue de la littérature présentée démontre que tous les types de COC sont associés à une augmentation du risque de VTEC de plus de 2 fois. Il y a une diminution de la fréquence des VTEC avec une diminution de la dose d’œstrogène dans le médicament, ainsi que dans le contexte d’une utilisation à long terme (plus d’un an) du médicament. L’incidence la plus faible de VTEC a été notée dans les préparations contenant uniquement des gestagènes.
Malgré une multiplication par 20 du risque de développer une VTEC lors de la prise de médicaments hormonaux chez les femmes présentant une thrombophilie identifiée, il est actuellement considéré comme inapproprié de dépister cette maladie avant de prescrire une hormonothérapie [12].
En 2012, les Critères nationaux d’éligibilité médicale pour les méthodes contraceptives [1] ont été publiés, sur la base des Critères d’éligibilité médicale de l’OMS pour l’utilisation de la contraception (2009). Cette recommandation a été élaborée en tenant compte des caractéristiques individuelles des patientes (âge, antécédents de grossesse), ainsi que de la condition concomitante contre laquelle l’utilisation d’une méthode de contraception particulière est prévue (par exemple, le diabète sucré). Les conditions qui influencent le choix de l’une ou l’autre méthode de contraception ont été réparties en 4 catégories (tableau 1).

Depuis quelques années, de plus en plus souvent, avant de prescrire une hormonothérapie, les gynécologues orientent les patientes vers des phlébologues pour évaluer le risque de développer des VTEC.
Le tableau 2 énumère les conditions qui relèvent de la compétence d’un phlébologue selon les critères d’admissibilité à la contraception de l’OMS (2009).

Les auteurs du document de l’OMS attirent l’attention sur le fait que ces critères ne doivent être utilisés que pour choisir un moyen de prévenir une grossesse non désirée et ne conviennent pas à d’autres situations, par exemple pour déterminer la tactique de traitement des saignements utérins anormaux, car le risque -le rapport bénéfice dans le premier et le deuxième cas peut être différent.

Traitement

Si VTEC se développe pendant la prise de médicaments hormonaux, il vaut la peine d’annuler le médicament ou de le remplacer (si nécessaire, en poursuivant l’hormonothérapie) par un médicament plus sûr. L’utilisation de DIU au lévonorgestrel pendant un traitement anticoagulant n’a pas eu d’incidence sur la fréquence des saignements utérins [20].
Selon les directives cliniques russes pour le diagnostic, le traitement et la prévention des VTEC (2015) [21], un épisode de VTEC dans le contexte de la prise de médicaments hormonaux est considéré comme provoqué. La tactique thérapeutique de la thrombose veineuse profonde de localisation distale consiste à prescrire des doses thérapeutiques d’anticoagulants pendant une période de 3 mois, avec une propagation proximale d’un thrombus – jusqu’à 6 mois. L’anticoagulothérapie s’accompagne du port de produits de compression (chaussettes, bas) de 2ème ou 3ème classe de compression. La tactique thérapeutique en cas d’embolie pulmonaire dans le contexte de l’hormonothérapie consiste à prescrire des anticoagulants à des doses thérapeutiques.
Les conséquences à long terme de la thrombose veineuse profonde sont des modifications morphologiques et fonctionnelles du système veineux, qui conduisent à la formation d’un complexe de symptômes connu sous le nom de maladie post-thrombotique (PTD). Des signes d’insuffisance veineuse chronique (IVC) sont observés chez la quasi-totalité des patients ayant eu une TVP, alors que 20 à 50 % des patients en présentent des formes sévères [22]. Au cœur du développement de l’IVC dans le contexte de la PTB se trouve une violation de l’hémodynamique veineuse due à l’occlusion ou à la recanalisation de la veine et à la destruction de l’appareil valvulaire. Ces raisons conduisent à une redistribution du flux sanguin vers les veines superficielles, ce qui entraîne une augmentation de la pression dans les veines saphènes et leur transformation variqueuse ultérieure [23].
Le principal symptôme de la thrombose veineuse profonde est le gonflement du membre atteint. L’absence de traitement adéquat entraîne la progression de modifications pathologiques du système veineux, le développement de troubles trophiques et, souvent, des ulcères trophiques mal cicatrisés [21]. Afin de prévenir le développement de la PTB, il est démontré que tous les patients qui ont eu une TVP portent constamment des bas de compression de la 2e à la 3e classe de compression, la durée du traitement par compression doit être d’au moins 2 ans. Simultanément à la thérapie de compression, il est conseillé d’effectuer une pharmacothérapie en cours réguliers [21].
La thérapie conservatrice est la base du traitement des patients atteints de TBP, vise à arrêter les signes d’IVC, à prévenir le développement d’éventuelles complications et comprend divers groupes de médicaments phlébotropes. Les préparations de ce groupe sont d’origine végétale, augmentent le tonus de la paroi veineuse, améliorent le flux lymphatique, réduisent la perméabilité de la paroi veineuse et améliorent la microcirculation. Un exemple est le médicament Aescusan (escine + thiamine), obtenu à partir de graines de marron d’Inde et ayant les propriétés de réduire la concentration d’enzymes lysosomales, entraînant une dégradation réduite des mucopolysaccharides dans la zone des parois capillaires. Le médicament réduit la perméabilité vasculaire, empêchant la filtration des protéines de faible poids moléculaire, des électrolytes et de l’eau dans l’espace intercellulaire [24]. Cliniquement, cet effet se manifeste par une diminution de l’œdème, syndrome douloureux et démangeaisons. En 2012, une mise à jour de la revue Cochrane a été publiée sur l’utilisation des préparations de marron d’Inde pour les maladies veineuses [25]. La revue comprenait 7 études contrôlées par placebo. La réduction moyenne pondérée du volume des membres dans les six études (n = 502) était de 32,1 ml (IC à 95 % : 13,49–50,72) par rapport au groupe placebo. De plus, dans 6 études, il y avait une réduction significative de la douleur lors de la prise du médicament, dans une étude, il y avait une diminution statistiquement significative de la douleur par rapport à la valeur initiale. 49–50,72) par rapport au groupe placebo. De plus, dans 6 études, il y avait une réduction significative de la douleur lors de la prise du médicament, dans une étude, il y avait une diminution statistiquement significative de la douleur par rapport à la valeur initiale. 49–50,72) par rapport au groupe placebo. De plus, dans 6 études, il y avait une réduction significative de la douleur lors de la prise du médicament, dans une étude, il y avait une diminution statistiquement significative de la douleur par rapport à la valeur initiale.

conclusions

Ainsi, la prise de médicaments hormonaux est associée à un risque accru de développer une VTEC. Ces risques varient en fonction de la composition du médicament (dose d’oestrogènes, type de progestatifs) et de la façon dont ils sont utilisés. Le surpoids, les troubles du système de coagulation sanguine (thrombophilie héréditaire), les antécédents familiaux augmentent le risque de développer des VTEC lors d’un traitement hormonal. Le traitement médicamenteux de la TBP peut être complété par des préparations contenant de l’extrait de marron d’Inde (Aescusan) afin de réduire les symptômes subjectifs (douleur, sensation de lourdeur dans les jambes) de l’insuffisance veineuse.

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Etiopathogenèse de la thrombophilie lors de la prise de contraceptifs hormonaux

Thrombophilie (thrombose veineuse): causes, diagnostic, traitement

Étiologie et survenue de la thrombophilie . La thrombose veineuse (MIM # 188050) est un trouble multifactoriel panethnique ; l’incidence augmente avec l’âge et diffère selon les races. La maladie est rare chez les Asiatiques et les Africains et plus fréquente chez les Caucasiens.

Les facteurs prédisposants spécifiques sont la stase, les lésions endothéliales et l’augmentation de la coagulation sanguine. Des facteurs génétiques ont été identifiés qui sont présents chez 25 % de tous les patients, notamment des défauts d’inhibition du facteur de coagulation et une altération de la lyse des caillots. Le facteur V Leiden survient chez 12 à 14 %, des mutations du gène de la prothrombine chez 6 à 18 % et un déficit en antithrombine III ou en protéine C ou S chez 5 à 15 % des patients atteints de thrombose veineuse.

La mutation Arg506Gln du gène FV, facteur V Leiden, survient chez 2 à 15 % des populations européennes en bonne santé ; le plus souvent chez les Suédois et les Grecs, moins souvent chez les Asiatiques et les Africains. Le facteur V Leiden, évidemment, est né d’une mutation de l’ancêtre après le départ des Caucasiens des Négroïdes et des Mongoloïdes.
La carence en protéine C est une maladie panethnique avec une fréquence de 0,2 à 0,4 %. Les mutations du gène PROC abaissent généralement l’activité de la protéine en dessous de 55 % de la normale.

La pathogenèse de la thrombophilie

Le système de coagulation maintient un équilibre précis entre la formation et l’inhibition des caillots ; cependant, si la coagulation prédomine sur le système d’inhibition de la coagulation et de la fibrinolyse, des thrombi veineux se produisent. Les protéases et les cofacteurs protéiques de la cascade de coagulation sont activés au site de la lésion, formant un caillot de fibrine, puis doivent être inactivés pour empêcher la coagulation de se propager. Le facteur V activé, cofacteur du facteur X, accélère la conversion de la prothrombine en thrombine.

Le facteur V est inactivé par la protéine C activée, qui clive le facteur V actif sur trois sites (Arg306, Arg506 et Arg679). Le clivage se produit d’abord à la position Arg506, ce qui accélère le clivage aux deux autres points ; le clivage à Arg506 réduit la fonction d’activation du facteur V, tandis que le clivage à Arg306 met fin à sa fonction. La protéine S, un cofacteur de la protéine C, accélère l’inactivation du facteur V actif par la protéine C et améliore le clivage à Arg306.

La mutation du facteur V Leiden entraîne la perte du point de reconnaissance de la protéine C dans le facteur V actif, réduisant son clivage et son inactivation et prédisposant le patient à la thrombophilie. Le risque de thrombophilie est plus élevé chez les patients homozygotes pour le facteur V de Leiden ; Le risque à vie de thrombose veineuse pour les hétérozygotes et les homozygotes pour le facteur V Leiden est d’environ 10 % et 80 %, respectivement.

Le déficit héréditaire en protéine C résulte de mutations dans la séquence codante et les éléments de contrôle du gène PROC. La plupart des mutations sont sporadiques, bien que certaines, comme la mutation franco-canadienne 3363insC, soient apparues dans cette population par l’intermédiaire d’un ancêtre. Contrairement aux mutations de l’indice V Leiden conduisant à une fonction accrue, les mutations du gène PROC altèrent la fonction de la protéine C, réduisant l’inactivation des facteurs de coagulation actifs V et VIII et prédisposant à la formation de thrombus.

La présence de deux allèles mutants dans le gène PROC entraîne généralement un purpura fulminant, une forme de coagulation intravasculaire généralisée qui est souvent mortelle si elle n’est pas rapidement reconnue et traitée. Les mutations hétérozygotes de la protéine C prédisposent à la thrombophilie, augmentant le risque à vie de thrombose veineuse de 20 à 75 %.

De manière générale, pour les patients hétérozygotes pour les polymorphismes du facteur V de Leiden ou les mutations du gène PROC, le passage d’un état de luminosité accrue à une thrombose veineuse nécessite la coexistence de facteurs génétiques et environnementaux. Facteurs non génétiques – grossesse, utilisation de contraceptifs oraux, chirurgie, vieillesse, néoplasmes, immobilisation et pathologie cardiaque. Anomalies génétiques – diverses violations de l’inhibition des facteurs de coagulation et des violations de la lyse des caillots.

Phénotype et développement des thrombophilies

Bien que des caillots sanguins puissent se former dans n’importe quelle veine, ils sont plus susceptibles de se produire sur les sites de blessure, les gros sinus veineux ou les jonctions des poches de valve dans les veines des jambes. Les thrombus des membres inférieurs sont généralement limités aux veines de la jambe postérieure, mais dans environ 20 % des cas, ils se sont propagés aux vaisseaux plus proximaux.

L’occlusion des veines profondes de la jambe peut provoquer un gonflement, une chaleur, une rougeur, une sensibilité, un gonflement des veines superficielles et une dilatation des collatérales veineuses, bien que de nombreux patients soient asymptomatiques.

Une fois formé, le thrombus peut se propager le long de la veine et éventuellement obstruer d’autres veines, provoquer une embolie, être éliminé par fibrinolyse ou s’organiser et éventuellement se recanaliser. L’embolie est une complication grave et peut être fatale si elle obstrue le système artériel des poumons ; une embolie pulmonaire survient chez 5 à 20 % des patients qui présentent initialement une thrombose veineuse profonde (TVP) (veines surales).

En revanche, la formation de thrombus veineux proximaux empêche de manière prolongée le retour veineux et provoque un syndrome post-thrombotique caractérisé par des douleurs dans les jambes, un œdème et des ulcérations cutanées fréquentes.

À l’exception d’un possible risque accru de récidive , les symptômes, l’évolution et les résultats chez les patients présentant des mutations des gènes PROC et du facteur V de Leiden sont similaires à ceux des autres patients atteints de thrombophilie. Dans l’ensemble, les patients non traités atteints de thrombose veineuse proximale ont un risque de thrombose veineuse récurrente de 40 %.

Caractéristiques des manifestations phénotypiques de la thrombophilie :
• Âge d’apparition : maturité
• Thrombose veineuse profonde

Traitement de la thrombophilie

Le diagnostic de thrombose veineuse profonde (TVP) des jambes est difficile car les patients sont souvent asymptomatiques et la plupart des tests sont relativement insensibles jusqu’à ce que le thrombus se soit propagé à proximité des veines profondes des mollets. Le plus souvent, l’échographie veineuse duplex est utilisée pour diagnostiquer la thrombose veineuse profonde (TVP); un thrombus est détecté soit par observation visuelle directe, soit logiquement, si la veine ne se rétrécit pas lors de la compression. L’échographie Doppler peut détecter un flux sanguin anormal dans les veines.

Le facteur V Leiden peut être diagnostiqué directement par analyse ADN ou peut être suspecté sur la base de la détection de la protéine C active. Le déficit en protéine C est diagnostiqué en mesurant son activité ; les mutations du gène PROC sont déterminées par analyse directe du gène.

Le traitement en période aiguë vise à réduire la propagation du thrombus et des complications associées, en particulier l’embolie pulmonaire ; il comprend généralement des anticoagulants et une élévation du membre affecté. Le traitement de suivi est axé sur la prévention de la thrombose veineuse récurrente en identifiant et en améliorant la prédisposition et la prévention de la coagulation sanguine. Des recommandations pour le traitement des patients présentant des déficits en protéine C et en facteur V de Leiden continuent d’être élaborées.

Tous doivent recevoir un traitement anticoagulant initial standard pendant au moins 3 mois. On ne sait toujours pas combien de temps les patients avec un seul allèle mutant devraient recevoir un traitement anticoagulant, mais les patients atteints de thrombose veineuse récurrente sont généralement traités avec une anticoagulation à long terme, éventuellement à vie.

En revanche, les patients homozygotes pour le facteur V Leiden , ainsi que les homozygotes pour d’autres mutations ou les hétérozygotes composés (comme le patient dans l’exemple) ont besoin d’un traitement anticoagulant continu après le premier épisode.

Risques héréditaires de thrombophilie

Chaque enfant d’un couple marié, si l’un des parents est hétérozygote pour le facteur V Leiden, a 50 % de risque d’hériter de l’allèle mutant. À 10 % de pénétrance, chaque enfant a un risque à vie de 5 % de développer une thrombose veineuse.

Chaque enfant d’un couple marié, si l’un des parents est hétérozygote pour la mutation PROC, a également 50 % de risque d’hériter de l’allèle mutant. L’évaluation de la pénétrance du déficit en protéine C varie de 20 à 75 % ; par conséquent, chaque enfant a un risque à vie de 10 à 38 % de développer une thrombose veineuse.

En raison d’une pénétrance incomplète et de la disponibilité d’un traitement efficace pour les porteurs hétérozygotes du facteur V Leiden et les mutations PROC, le diagnostic prénatal est rarement effectué, sauf pour détecter les mutations homozygotes ou hétérozygotes composées du gène PROC. La détection prénatale d’homozygotes ou d’hétérozygotes composites pour les mutations PROC est utile en raison de la gravité de la maladie et du besoin rapide de traitement pendant la période néonatale.

Un exemple de thrombophilie . J.J., un homme d’affaires franco-suédois de 45 ans, est soudainement devenu essoufflé au lendemain de sa traversée du Pacifique. Sa jambe droite était enflée et chaude au toucher. Des investigations ultérieures ont révélé un thrombus dans les veines poplitées et iliaques et une embolie pulmonaire. Les parents de Zh.Zh. a noté une thrombose veineuse des jambes et la sœur est décédée d’une embolie pulmonaire pendant la grossesse. Basé sur l’âge de Zh.Zh. et des antécédents familiaux, le médecin soupçonnait qu’il avait une tendance héréditaire à la thrombophilie.

Le dépistage des causes héréditaires de thrombophilie a révélé que le patient était porteur de la mutation Leiden du facteur V. Des études ultérieures d’autres membres de la famille ont identifié la même mutation à l’état hétérozygote chez son père, sa sœur décédée et son frère aîné en bonne santé. De plus, le patient, sa mère, sa sœur décédée et sa sœur aînée en bonne santé étaient hétérozygotes pour une mutation par décalage de cadre (3363insC) du gène PROC codant pour la protéine C. Ainsi, le patient était double hétérozygote pour deux gènes différents prédisposant à la thrombose.

Editeur : Iskander Milevski. Date de mise à jour de publication : 18.3.2021

Thrombophilie

Une personne atteinte de thrombophilie héréditaire ou acquise est la première sur la liste parmi les « prétendants » à une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, une TVP ou une embolie pulmonaire. La détermination des marqueurs de la thrombophilie et la prévention de ses complications permettent d’éviter l’invalidité et la mort de la maladie.

Jusqu’à 50% des cas de thrombose et d’accidents cardiovasculaires chez les personnes âgées de 30 à 50 ans sont dus à une tendance à l’hypercoagulabilité sanguine – thrombophilie. De plus, cet état dangereux du corps est l’une des principales raisons de la décoloration de la grossesse au premier trimestre.

La thrombophilie est un ou plusieurs troubles du système de coagulation sanguine qui, lorsqu’ils sont exposés à certains facteurs, amènent le corps humain dans un état de préparation thrombotique.

Dans certains cas, les patients atteints de cette pathologie ont besoin d’une prévention à vie de la maladie thromboembolique veineuse. La prévention est également obligatoire pour les femmes du “groupe à risque” qui envisagent une grossesse et la naissance d’un enfant en bonne santé.

Qu’est-ce que la thrombophilie

Avec la thrombophilie hématogène, l’une des fonctions protectrices du corps, l’hémostase, est altérée. L’hémostase consiste en un système de coagulation, qui empêche la perte de sang dans les lésions vasculaires, et un système anti-coagulation, qui empêche notre sang de devenir trop visqueux.

Les deux systèmes ont leurs propres “unités agissantes” – facteurs de coagulation et anticoagulants, qui sont normalement en équilibre. Avec la thrombophilie, il y a une évolution vers l’hypercoagulabilité – augmentation de la coagulation sanguine.

En fait, la thrombophilie n’est pas une maladie, mais seulement la «préparation n ° 1» à la formation de caillots sanguins et aux complications ultérieures. Mais en raison de la gravité du pronostic, tous les porteurs de la pathologie doivent être observés par un hémostasiologiste et leurs proches doivent être testés pour les marqueurs de thrombophilie.

Facteurs de risque qui provoquent la thrombose

La probabilité de développer une maladie thromboembolique veineuse (TEV) avec thrombophilie augmente avec l’âge et l’apparition de facteurs de risque :

• Blessures dans lesquelles les vaisseaux sanguins sont endommagés, fractures de la clavicule.
• Placement du cathéter dans les veines centrales.
• Interventions chirurgicales dans la région pelvienne, où il existe de grandes autoroutes artérielles et veineuses.
• La grossesse, la période après l’accouchement, lorsque le niveau de fibrinogène, les facteurs de coagulation sanguine 5 et 8 augmentent, et l’activité des unités du système anticoagulant – les protéines C et S, au contraire, diminue.
• Prendre des contraceptifs oraux ou un traitement hormonal substitutif.
• Tumeurs malignes, leur infiltration – germination dans les artères et les veines.
• Maladies associées à des troubles métaboliques – diabète, obésité.
• Immobilisation forcée (immobilité) pendant plus de 3 jours.

Dans la plupart des cas, un événement thromboembolique ou une crise cardiaque, l’arrêt de l’apport sanguin à un organe se produit avec une combinaison d’un facteur de risque et de l’un des types de thrombophilie.

Types de thrombophilie: classification

8% des personnes naissent avec une thrombophilie héréditaire, qui est causée par des mutations génétiques. Ceux-ci peuvent être des dommages aux gènes responsables des facteurs de coagulation sanguine 5 (mutation Leiden) ou 2, ainsi que des polymorphismes de gènes pour la production d’anticoagulants – protéines C, S et AT, antithrombine III.

La thrombophilie acquise est le plus souvent associée à :

• syndrome des antiphospholipides ;
• hyperhomocystéinémie, survenue dans le contexte d’une maladie rénale, d’un manque d’hormones thyroïdiennes ou d’un traitement au méthotrexate;
• niveaux élevés de globuline antihémophilique, facteurs de Noël et de Rosenthal ;
• développé une résistance (insensibilité) aux protéines anticoagulantes pendant la grossesse.

Comment la pathologie dangereuse est déterminée par un certain nombre de critères:

1. Les formes bénignes de thrombophilie se caractérisent par des mutations hétérozygotes (polymorphisme de l’une des deux copies du gène) des facteurs V et II, déficit d’une des protéines anticoagulantes.
2. Une forme multigénique sévère est considérée dans laquelle les deux allèles des gènes ci-dessus sont endommagés (mutation homozygote) ou une combinaison de polymorphismes hétérozygotes, déficit en AT, syndrome des antiphospholipides est présente.

Symptômes de la thrombophilie

La thrombophilie ne se manifeste d’aucune façon avant le premier cas de VTEB. Même la thrombose veineuse profonde au stade initial se déroule avec des symptômes minimes, ce qui rend son diagnostic rapide difficile.

Il s’agit de douleurs dans les mollets des jambes en marchant, d’un gonflement du mollet ou de tout le membre, d’une douleur à la compression, d’une dilatation des veines superficielles, d’une couleur de peau blanche ou bleue prononcée, d’une “chaleur” à l’emplacement présumé du thrombus.

Chez les personnes ayant une faible activité des protéines C ou S et une obésité concomitante, une nécrose des zones cutanées du tronc et des cuisses peut survenir. Le blocage des branches de l’artère pulmonaire est suggéré avec une douleur thoracique sévère, des palpitations, un choc, une perte de conscience et une cyanose de la peau, indiquant un manque d’oxygène.

Tous les patients atteints de VTEB sans raison apparente de moins de cinquante ans se voient prescrire des tests pour la présence de thrombophilie. Vous devriez également passer des tests d’hémostase :

• en cas de thrombose avec localisation atypique – par exemple, la veine porte ou les vaisseaux cérébraux ;
• les jeunes victimes d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral ;
• si une thrombose s’est produite chez des parents proches ;
• avant de prendre des contraceptifs oraux avec des hormones ou un THS pendant la ménopause ;
• avec mortinaissance ou fausse couche habituelle ;
• les femmes planifiant une grossesse qui ont des parents au 1er degré présentant un déficit en protéines C, S ou en antithrombine.

Avec des tests négatifs pour les marqueurs de thrombophilie et la thrombose récurrente, une recherche est faite pour les processus inflammatoires ou tumoraux cachés dans le corps.

Diagnostic

Si une thrombophilie est suspectée, le taux de protéines anticoagulantes dans le sang est d’abord contrôlé : C, S et antithrombine III. Ensuite, une analyse est effectuée pour les mutations des gènes de l’hémostase, à savoir les facteurs de coagulation II et V.

Les cas confirmés de thrombose, les complications obstétricales nécessitent un examen détaillé du syndrome APS : détermination des titres VA, des anticorps contre la cardiolipine et la bêta-2-glycoprotéine. La valeur diagnostique dans la thrombophilie est également la valeur de la tuberculose, l’activité des facteurs 9 et 11, le taux de fibrinogène.

Les études sont réalisées au plus tôt 3 à 6 mois après un événement thrombotique. Lors de la prise d’anticoagulants, un prélèvement sanguin est effectué un jour après la dernière dose.

Complications possibles

Selon le type et la forme de thrombophilie dont souffre une personne, le risque de développer une thrombose est décuplé. Il est à noter que le premier épisode de VTEB survient à un jeune âge – après 30 ans, et qu’une complication obstétricale survient au début de la première grossesse.

La thrombose est une condition lorsqu’un caillot sanguin, un thrombus, se forme dans la lumière d’un vaisseau. Le plus souvent, il affecte les veines profondes des jambes ou du bassin (TVP), moins souvent – les vaisseaux des bras. Les thrombus peuvent se séparer du site de formation, puis ils deviennent des emboles et pénètrent dans la circulation pulmonaire.

Si le caillot est gros, il bloque le passage du sang dans l’artère pulmonaire (embolie pulmonaire), provoquant un arrêt circulatoire soudain. Un mécanisme de développement similaire a une ischémie et des infarctus de divers organes, ainsi qu’une thrombose des microvaisseaux placentaires, en raison de laquelle la mort fœtale survient en début de grossesse.

Avec la thrombophilie héréditaire, il existe une forte probabilité de blocage des sinus de la coque dure du cerveau, des veines de la paroi abdominale et des organes abdominaux, des gros vaisseaux des membres supérieurs, ainsi que des complications obstétricales.

Un grand nombre d’événements thromboemboliques dans les artères, en particulier les accidents vasculaires cérébraux, sont enregistrés chez les personnes atteintes du syndrome des antiphospholipides, déficit en protéines C ou S.

Méthodes de prévention et de traitement de la thrombophilie

Il est impossible de guérir la thrombophilie génétique, car son apparition est causée par des dommages aux gènes de l’hémostase. Afin de prévenir les complications chez ces patients en cas de blessures, d’interventions chirurgicales et d’autres facteurs provoquant une thrombose, des mesures préventives leur sont prescrites – prise d’anticoagulants, port de sous-vêtements de compression et de bandages.

La prévention à vie de la VTEB est indiquée pour :

• déficit héréditaire en antithrombine et cas de thrombose chez les proches parents ;
• syndrome des antiphospholipides ;
• après le 2ème épisode de VTEB chez les patients avec deux marqueurs de thrombophilie ;
• thrombophilie multigénique – une combinaison de polymorphismes hétérozygotes des gènes des 5e et 2e facteurs de coagulation;
• après un événement thromboembolique chez les personnes ayant une forme homozygote de la mutation Leiden.

Le traitement de la thrombophilie acquise commence par l’élimination de ses causes – le traitement de la maladie auto-immune sous-jacente, les troubles métaboliques et l’abolition des médicaments hormonaux. Prescrire ensuite des cures de médicaments qui inhibent la coagulation sanguine et préviennent la formation de caillots sanguins : aspirine, héparine de bas poids moléculaire, apixaban, fondaparinux.

Le diagnostic, les méthodes de prévention et de traitement de la thrombophilie et des complications associées sont étudiés par la science de l’hémostasiologie. Et vous pouvez obtenir des conseils d’hémostasiologistes bien connus en Russie et à l’étranger au MedZhenCentre de Taganskaya. Il existe également un laboratoire de pathologie de l’hémostase au MZhTs, où tous les types de tests de thrombophilie sont effectués.

gynécologue-obstétricien, hémostasiologue, professeur, docteur en sciences médicales, expert international en thrombose et troubles de la coagulation sanguine

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